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미토콘드리아 질환 [Mitochondrial Disease]
1) 미토콘드리아 질환의 역사
- 미토콘드리아에 대한 유전학적 기초는 1988년 최초의 질병유발 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 발견되기 전까지는 확실하지 않았습니다. 이 발견은 미토콘드리아 질환 연구에 기폭제가 되었고, 이후 인체 질환과 관련된 50개 이상의 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 발견되었고, 이후 핵DNA의 돌연변이가 원인이 된 여러 미토콘드리아 질환이 알려졌습니다. 또한 미토콘드리아의 기능 이상이 노화나 심부전, 당뇨병, 신경퇴행성 질환 같은 흔한 질환에서도 중요한 원인으로 작용할 수 있다고 알려지고 있습니다.
2) 미토콘드리아와 미토콘드리아 DNA
- 미토콘드리아는 유핵세포의 세포질에 존재하는 작은 세포 소기관으로 자기 자신의 DNA를 가지고 있습니다. 이것은 내막과 외막을 가지고 있으며, 기질과 막 사이 공간을 구분하게 됩니다. 내막은 ‘크리스타’라고 불리는 주름을 가지고 있으며, 이것은 막 표면적을 증가시켜 호흡 연쇄 효소 복합체를 구성하는데 유리한 역할을 합니다.
기질에는 DNA 복제와 전사에 필요한 단백질, 이런 단백질 합성에 필요한 미토콘드리아 리보좀 그리고 여러 가지 대사기능을 수행하는 효소들이 있습니다. 대부분의 미토콘드리아 단백질은 핵에서 암호화 되어 세포질에서 번역되며, 이후에 미토콘드리아 내로 이동됩니다. 사람의 미토콘드리아 유전자는 이중나선 구조로 16569의 염기로 구성되어 있으며, 미토콘드리아 기질 안에서 복제되고 전사됩니다. 미토콘드리아 DNA는 37개의 유전자를 가지고 있으며, 이 중 24개가 단백질 합성에 필요한 RNA를 암호화 합니다. 나머지 13개는 호흡 연쇄에서 핵심적인 구성단위의 단백질을 암호화 하며, 이것들은 산화적 인산화의 조절에 중요한 역할을 합니다.
3) 산화적 인산화
- 미토콘드리아 호흡 연쇄는 5개의 효소 복합체로 구성되어 있으며, 산화적 인산화와 ATP 생성에 필요한 약 100개의 서로 다른 단백질단위를 가지고 있습니다. 미토콘드리아 DNA는 5개의 호흡 연쇄 효 소 복합체 중 4개의 효소 복합체에 대한 각각의 구성단위를 암호화 하는데, 1번 복합체의 7개, 3번 복합체의 1개, 4번 복합체의 3개, 5번 복합체의 2개 구성단위에 대해 암호화를 합니다.
2번 복합체의 모든 구성단위는 핵 DNA에서 암호화됩니다. 호흡 연쇄는 미토콘드리아 내막에서 양자의 농도 차이를 통해서 ATP를 생성합니다. 복합체 1, 3, 4번은 양자를 기질 밖으로 보내고, 이때 전기화학적 차이로부터 발생한 에너지는 5번 복합체에 의해서 ADP에서 ATP로 변환됩니다.
4) 미토콘드리아 질환의 유전학
- 선산화적 인산화 능력은 배아 발생과 여러 다른 생리적 상황에서 엄격하게 조절되며, 핵 DNA 또는 미토콘드리아 DNA 돌연변이에 의한 산화적 인산화 능력의 손상은 여러 가지 다양한 종류의 미토콘드리아 질환을 유발하게 됩니다. 과거에는 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 미토콘드리아 질환의 중요한 원인이라고 생각하였으나, 현재는 미토콘드리아 DNA 돌연변이보다 핵 DNA 돌연변이의 빈도가 더 높고 더 많은 미토콘드리아 질환에서 원인으로 작용한다고 알려져 있습니다. 따라서 일부에서 이야기하는 모든 미토콘드리아 질환이 모계유전 양상을 보인다는 설명은 사실과 다르며, 미토콘드리아 질환은 여러 가지 유전양상이 모두 가능합니다. 동일한 세포에 돌연변이 미토콘드리아 DNA와 정상 미토콘드리아 DNA가 같이 존재하는 상태가 정상적으로 가능하며, 미토콘드리아 DNA 돌연변이의 양이 일정 수준 이상을 넘어 갈 때 호흡연쇄 기능 손상을 유발하게 됩니다. 증상을 유발하는 역치의 정도는 특정한 조직에서 요구되어지는 에너지의 요구에 따라 다른데, 중추신경계·심장·근육·간·신장 같은 조직은 높은 에너지 수준을 필요로 하기 때문에 에너지의 변화에 아주 예민합니다.
5) 미토콘드리아 질환의 임상 양상
- 미토콘드리아 질환은 초기 배아형성기부터 성인기에 걸쳐 다양한 시기에 발병할 수 있습니다. 미토콘드리아 질환의 가장 중요한 임상적 특징은 여러 기관에 걸쳐 다양하게 증상을 나타내는 이질성입니다. 이런 다양성은 헤테로플라즈미의 정도와 돌연변이, 각 조직마다의 생화학적 발현에 대한 역치의 차이 그리고 핵 유전자와 미토콘드리아 유전자 사이의 조절 효과 때문에 발생하는 것으로 추정됩니다.
미토콘드리아 질환을 규정지을 수 있는 특정한 단일 증상은 없습니다. 대부분의 임상 환자들은 다양한 시기에 발생하며, 뇌·신경·근육·내분비·심장·눈·귀·장·신장·골수 등 여러 장기들에서 발생하는 다양한증상들의 조합을 가지고 있습니다. 높은 산소 요구도와 에너지 요구량을 가진 조직이나 기관들이 우선적으로 영향을 받게 되는데, 근육·뇌·심장·간 등이 대표적입니다. 따라서 미토콘드리아 질환의 가장 흔한 증상은 신경과 근육 관련 증상이라고 할 수 있습니다. 대개 어떤 흔한 질환이 예전과 다르게 비전형적인 증상을 나타내고, 증상이 여러 장기에 걸쳐서 분포할 때 미토콘드리아 질환을 의심할 수 있습니다.
6) 특징적인 미토콘드리아 질환들
- 가장 최초로 보고된 미토콘드리아 질환은 전자 전달과 ATP생성 사이에서의 기능 결함으로 보고된 루프트 병입니다. 이 발견 이후에 에너지 생성의 결함이 뇌와 근육 관련 질환에서 원인이 될 수 있다는 여러 증거들이 보고되었습니다. 1988년에는 질병을 유발하는 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 처음으로 보고되었고, 이 질환에 대한 분자 유전학적 기초가 마련되기 시작하였습니다. 오늘날까지 수 많은 서로 다른 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 발견되었는데, 멜라스(MELAS)·머프(MERRF)·컨세이어( Kearns-Sayre) 증후군 등이 대표적인 경우입니다.
산화적 인산화와 관련해서 가장 먼저 발견된 핵 DNA 돌연변이는 리이(Leigh) 증후군에서 발견되었고, 핵 DNA 돌연변이로 발생하는 미토콘드리아 질환은 멘델 유전 법칙의 양상을 나타냅니다. 하지만 여러 가지 임상 양상은 핵 DNA 돌연변이나 미토콘드리아 DNA 돌연변이에 관계없이 유사한 점이 많습니다.
7) 미토콘드리아 질환의 진단
- 진단적 접근은 다른 질환들과 마찬가지로 환자의 병력, 가족력의 확인, 일반적인 검진과 신경학적 검사가 시행되어야 하며 특수한 생화학적 검사, 근육조직검사, 분자유전학적 검사가 필수적입니다.
가족력은 미토콘드리아 호흡 연쇄와 연관된 이중적인 유전학적 특성 때문에 세심한 주의를 기울여 확인되어야 합니다. 임상적인 특성과 함께 모계 쪽으로 유전과 관련된 가족력이 있다면 미토콘드리아 DNA 돌연변이의 가능성을 시사합니다. 하지만 실제 임상에서 보면 모계유전의 가족력을 가진 환자들보다 오히려 가족력이 뚜렷하지 않는 경우가 더 많습니다. 미토콘드리아는 모든 장기의 모든 세포에 존재하기 때문에 질환이 발생되는 경우 신체의 모든 조직에 영향을 줄 수 있습니다 .
따라서 임상 증상만으로는 진단이 쉽지 않습니다. 가장 유용한 선별진단 검사는 혈중 젖산의 측정이며, 많은 환자에서 증가된 젖산치가 관찰됩니다. 이외에도 여러 가지 유사한 다른 대사질환을 감별하기 위해 아미노산, 유기산 대사이상 검사들이 필요합니다. 미토콘드리아질환 환자에서 특징적인 뇌 MRI 양상을 보이는 경우도 있으며, 뇌 MRS 검사가 미토콘드리아 질환의 진단에 도움을 줄 수 있습니다.
미토콘드리아 질환에 대한 정확한 진단을 위해서는 근육조직 검사가 필수적입니다. 근육 검체를 이용하여 미토콘드리아 호흡 연쇄의 효소기능을 직접적으로 측정하는 생화학적 진단, 현미경 관찰과 특수염색을 통한 형태학적 진단, 핵 DNA나 미토콘드리아 DNA돌연변이를 검사하는 분자유전학적진단을 시행합니다. 하지만 이들 검사들의 결과가 항상 일치하지는 않기 때문에 실제 진단이 매우 어렵습니다. 또, 조직의 상태나 검사 방법에 따라 결과의 차이가 있을 수 있기 때문에 정확한해석이 중요합니다.
8) 미토콘드리아 질환의 치료
- 최근까지 미토콘드리아 질환의 원인에 대해서는 많은 발전이 있었지만, 아직 이 질환에 대한 근본적인 치료법이 알려져 있지는 않습니다. 하지만 항산화제·카르니틴·비타민 등의 효과가 지속적으로 보고되고 현재 임상에서도 확진된 환자들에 대해 투여를 하고 있습니다. 이들 약제는 미토콘드리아 호흡 연쇄에서 전자 전달의 기능을 향상시키고, 조직에 해를 주는 산소 유리기를 제거하는 역할을 합니다. 결국 미래에는 손상된 유전자에 대한 유전자 치료가 궁극적인 치료법일 것으로 판단되지만, 아직은 더 많은 연구가 필요한 상태입니다
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